万达娱乐 - GWAS研究疾病的价值是否被高估了?

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原文以New concerns raised over value of genome-wide disease studies为题目

发布在2017年6月15日的《天然》旧事上

原文作者:Ewen Callaway

研讨职员示意,大范围剖析只是找出“外围”基因关联,其实不能对生物研讨带来很大奉献。

经过对比大量抱病者和未抱病者的基因组,应能判定出与该疾病相干联的基因变异。这就是全基因组关联研讨(GWAS)背后的实际。十多年来,研讨职员始终应用它来寻找基因与疾病(如精神决裂症和类风湿性关节炎)的关联。然而当初,一篇剖析申报对此发出应战,使这种研讨方法的未来蒙上阴影,并对投资者能否应持续向这些实验投入更多资金提出质疑。

全基因组关联研讨在大样本的根底上寻找与某些疾病或性状相干联的DNA变异。 

Sandor Csudai/Getty Images

GWAS的范围正在敏捷扩大,其研讨范畴动辄掩盖上万,乃至数百万的病人(拜见“全基因组关联研讨热潮”)。然而美国斯坦福大学的遗传学家Jonathan Pritchard示意,生物学家可能会发现,研讨范围的扩充只会让人们发现更多对疾病影响微乎其微的基因变异——或叫“婚配项”。他提出,GWAS有可能将一般的疾病与不计其数的DNA变异分割在一同:也就是说,每一个碰巧沉闷在病变构造中的DNA地区都可能与疾病无关联。

在6月15日发表于《细胞》期刊的一篇论文中,Pritchard和其余两位遗传学家提出,很多GWAS婚配项与疾病并无特地的生物关联,因此无奈被看成无效的药物靶标。实际上,这些“外围”变异颇有可能是经过简单的生化调控收集来影响与疾病有更直接分割的“中心”基因的流动。

 “而始终以来,人们对GWAS的隐含假设是当你找到婚配项时,它们与你研讨的疾病有直接关联,”他说,“当你开始以为构造中表白的一切基因都能影响疾病时,那么每一个基因背后都存在一个复杂的生物分割就变得站不住脚。”

很多遗传学家以为Pritchard的观点可能是正确的——并承认他说出了大家的担心:因为对生化收集的了解存在空缺,解读GWAS后果存在肯定艰难。美国纽约基因组中心的人类遗传学家Joe Pickrell说:“我以为这个观点相称合理。除非我们弄清这些收集是若何连贯的,不然我们可能不会有任何紧张发现。”

改编自Manolio, T. Nature 546 360-361 (2017)

Pritchard以为,研讨职员和赞助者应当将精力花在绘制细胞中的调控收集上,而不是进一步增加GWAS的数目,扩充GWAS的范围。他还说,心愿找出基因和疾病关联的生物学家应当重点判定直接招致症状的变异;有些变异非常常见,GWAS无奈发现它们。

GWAS谜团

GWAS已经判定出一些会激发肥胖等疾发病病危险的基因,但同时也生出了一些顺手问题。GWAS发现的大局部遗传渐变仿佛其实不编码合成卵白质的基因,因此也就很难诠释它们与某种疾病或性状的分割。即便是有较强遗传性的性状——象征着具备较大的遗传影响——GWAS发现的一切DNA变异的整体影响其实不能完全诠释它们在不同人身上体现出的差异。比方,2014年一项波及25万人的研讨判定出了快要700种与身高无关的DNA变异,然而它们只能诠释人群中16%的身高差异。

Pritchard团队在发表于《细胞》的论文中,从新剖析了2014年研讨所得的数据。研讨职员估量有多达10万个单碱基DNA变异可能影响人的身高,然而单个影响微不足道;平均每个只能对身高发生大约0.1毫米的影响。这些变异个别存在于不编码基因的地区,然而这些地区却能影响编码基因地区的流动。

研讨职员还从新剖析了精神决裂症、类风湿性关节炎和克罗恩病的GWAS数据。他们在与疾病相干联的特定细胞中的DNA地区发现了GWAS婚配项:精神决裂症为神经元,两种本身免疫疾病为免疫细胞。然而团队也发现,在多种身材构造中沉闷的DNA地区和只在神经元或免疫细胞中沉闷的DNA地区都有同样的可能成为GWAS婚配项。这就进一步左证了一个想法:大范围的GWAS研讨只是复杂地选出了对基因调控有影响的大局部DNA变异,并且这些变异碰巧在疾病相干细胞的普遍功能中发挥了作用,而不是在与疾病无关的特定流动中发挥了作用。

然而一些遗传学家示意,这其实不象征着研讨职员应当进行GWAS。英国牛津大学的人类遗传学家Mark McCarthy示意,尽管GWAS的婚配项对疾病可能只发生外围影响,然而假如能判定更多婚配项,迷信家就能编织出某种疾病的生物收集并弄清它们是若何相互影响的。目前,他正在针对2型糖尿病开展GWAS,波及人数达100万左右。“我们开展范围更大的GWAS时,并不是漫无目的的,”他说,“而是受到来自GWAS的大量生物信息的启发。”

美国波士顿儿童病院的人类遗传学家Joel Hirschhorn说不是一切大型GWAS发现的婚配项都是外围的。Hirschhorn结合领导了上述2014年的身高研讨。他指出,该研讨发现了一个紧张生长因素的基因关联,而此关联以前并未被范围较小的GWAS辨认。

然而美国约翰霍普金斯大学的人类遗传学家Aravinda Chakravarti心愿这篇论文能应战他所称的基因组学研讨中的 “牛仔立场”,即强调收集更多的基因关联,而不器重了解它们背后更粗浅的生物学含义。“这是一篇出色的论文,因为它就像是一个警示,作为迷信家,我们时不时地须要这样的揭示。”

Nature|doi:10.1038/nature.2017.22152

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